国内超级适应症，大变天

胃癌领域治疗格局正在悄然发生大变天。

Claudin18.2这个靶点的出现，一举改变了胃癌治疗的格局，而目前，Claudin18.2为靶点的ADC正在全力推进，慢慢让Claudin18.2单抗的光芒显得黯淡。同时，就连以其为靶点的双抗也悄然进入临床。

另一方面，癌症的老牌靶点HER2在胃癌上开出了新花。2025年4月28日，复宏汉霖宣布，公司创新型抗HER2单抗HLX22联合曲妥珠单抗及化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌患者的头对头国际多中心III期临床申请于欧盟国家德国获批，此疗法已经在美国获得了孤儿药的资格。

HER2双靶疗法是癌症非常经典的疗法，也许在胃癌上，能够带来非常意想不到的效果。

01 改变治疗格局的Claudin18.2

说Claudin18.2靶点凭借一己之力改变消化道癌症治疗格局并不夸张，

Claudin18.2单抗的代表，当属安斯泰来的Zolbetuximab，它与Claudin18.2靶点相结合，通过ADCC和CDC效应去杀伤肿瘤细胞。

2024年10月，该药得到了FDA的批准用于联合含氟嘧啶和铂类一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者。

该药在多地陆续获批之后放量极其迅速，2024年其销售额就达到了122亿日元，约合美元8560万。据安斯泰来内部预测，Zolbetuximab将2030年销售峰值达到1000亿日元-2000亿日元之间（折合6.67-13.34亿美元）。

不过，该单抗也有一定的局限性。最主要的问题或许是疗效不算显著，SPOTLIGHT和GLOW两项临床III期试验为Zolbetuximab联用不同的化疗药物对照联用化疗药物的试验，前者mOS的HR为0.75，后者mOS的HR为0.771，按照一般HR达到0.8才具有统计学显著差异性的惯例，这个程度的OS差异数据属于“擦边球”的状态。

既然疗效不能算很显著，那就急需后续药物来迭代。

于是，Claudin18.2为靶点的ADC一个又一个陆续出世，它们在各种会议上的poster慢慢掩盖住了Claudin18.2单抗的光芒。到了Claudin18.2的时代，就属于国内领军的时代了。

其中做的非常好的自然是信达的IBI-343。转身回首，其早期数据披露已过去快一年。转身展望，其现在已经进入了临床III期阶段。根据去年ESMO数据披露，其在患者基线极其不好的情况下仍能做出不错的疗效。患者基线上既往治疗≥2线的百分比达到了73.7%，既往接受免疫治疗的百分比达到了82.0%。

最终疗效上，在CLDN18.2（2+/3+≥75%）患者中，6 mg/kg组（n=30）的ORR和DCR分别为46.7%和93.3%，8 mg/kg组（n=17）ORR和DCR分别为52.9%和88.2%；而更为关注的mPFS上，6 mg/kg组的中位PFS为6.8个月，8 mg/kg组的中位PFS为5.5个月。

此外，德琪医药的Claudin18.2的以抗体高亲和力著称，在临床I期试验中，它在Claudin 18.2表达水平极低的胃癌患者中（IHC 2+≤5%）开展的I期剂量爬坡研究观察到的ORR达到了40%，甚至有一例患者达到了CR。

而目前已经有Biotech在开发Claudin18.2相关的双抗疗法，康方AK132靶向Claudin18.2和CD47两个靶点。CD47靶点上，康方有着较为深厚的积累，其主打管线AK117开展了多项适应症的联用临床，就看Claudin18.2和CD47两个靶点相结合，能够擦出怎样的火花了。

02 复宏汉霖与HLX22

也许现在Her2 ADC在整个创新药市场闪闪发光，但是有些Her2单抗，依然有着非常值得关注的潜能，或许会在未来迸发。HLX22便是其中的典型例子。

Her2单抗中最为出名的当属为曲妥珠单抗，其联合化疗治疗胃癌和化疗治疗胃癌作为对照，mOS分别为13.8个月和11.1个月，HR为0.74，在OS提升上较为有限。

因此，和Her2单抗联用，从而进一步提高疗效的临床试验有了展开的可能。在机制上，HLX22可结合在HER2的胞外亚结构域IV，这与曲妥珠单抗一样，但HLX的结合表位与曲妥珠单抗并不相同，这就使得HLX22能够与曲妥珠单抗同时结合至HER2靶点上，促进HER2二聚体（HER2同源二聚体及HER2/EGFR异源二聚体）的内吞和降解，进而产生更强的HER2受体阻断效果。在这样的机制基础上，联用就从潜在可能变成了现实中的可能。

事实上，其联用疗法已经开展很久，并且临床II期试验已经发了文章。临床试验设计如图所示，分为三组，不同剂量组下的HLX22联用HLX02（曲妥珠单抗生物类似药）和XELOX（化疗药物组合）。

（图源：A randomized phase 2 study of HLX22 plus trastuzumab biosimilar HLX02 and XELOX as first-line therapy for HER2-positive advanced gastric cancer）

患者基线上，本次临床是一线治疗。首先看her2表达：三组患者的her2表达均为IHC3﹢比例为90%左右，所有患者的肿瘤期数均为IV期。

最终疗效的PFS数据如图所示，其中第二组，也就是HLX22 15mg/kg剂量下的数据最好，PFS的HR达到了惊人的0.1，而第一组的HR为0.5，疗法都非常显著。对于ORR而言，一开始ORR治疗组和安慰剂组看不到太明显的差别，但到了48周，差别就显现出来了：第48周时，A组和B组和C组的ORR相比较为：38.9% vs. 58.8% vs. 16.7%，同样还是B组的数据最佳。

（图源：A randomized phase 2 study of HLX22 plus trastuzumab biosimilar HLX02 and XELOX as first-line therapy for HER2-positive advanced gastric cancer）

在最后论文的discussion中，作者还讨论了曲妥珠单抗联用帕妥珠单抗（另一种her2单抗）在胃癌治疗失败，而在乳腺癌联用成功的可能原因：HLX11（帕妥珠单抗生物类似药）和HLX02的组合破坏了HER2/EGFR异二聚体的形成，但只能促进HER2的内化，而不能同时促进EGFR的内化。 在胃癌细胞系中，EGFR仍能传递促进肿瘤生长的信号。但是，对于胃而言，它的细胞中EGFR过表达的频率高于乳腺癌，因此如果EGFR仍然能发挥作用的话，那么胃癌治疗效果就会被削弱。最终，曲妥珠和帕妥珠联用在乳腺癌阳性临床中成功了，但在胃癌联用临床中失败了。

这个机制是非常有意思的。并且目前来看，HLX11没有做到的事情，由复宏汉霖的创新药HLX22逐步做到了，目前临床三期也正在有条不紊的开展。

03 其它可能性

其实有一件事情很有意思，ADC方面，目前开发出的第二梯队的ADC几乎都是优先去推肺癌适应症，然后推乳腺癌适应症（一般是TNBC）。但是胃癌领域，去推的ADC除了Claudin18.2 ADC外，其它ADC去推胃癌适应症并不算多。

但胃癌绝对是一个无可置疑的大适应症，它是全球第五大癌症和全球第四大致死癌症，适应症市场非常广泛，如果说肺癌大部分情况下是由突变和靶向药去主导市场，那么胃癌则不同，当初Claudin18.2单抗在2024年上市之时，宣传这个靶点是“首个靶向胃癌的靶点”，可见胃癌可以找到一个靶向靶点何其艰难。

当小分子靶向药，ADC和单抗都陷入桎梏，只有Claudin18.2一个靶点苦苦支撑之时，免疫疗法就像孤星一般在闪烁了。2024年9月30日，NMPA获批康方生物的卡度尼利一线联合化疗治疗胃癌，临床三期结果还算不错：卡度尼利联合化疗组mOS 为15.0 个月，而单纯化疗组为10.8个月（HR 0.62）；mPFS的HR更好，达到了0.53。

当没有靶点时，免疫检查点抑制剂疗法就不得不去成为万精油填补空白，成为最后手段。

但是目前，其他的可能性也在不停诞生。一方面是car-t疗法，科济药业在Claudin18.2靶点上做出了极其惊艳效果，有望率先在实体瘤上实现car-t疗法。另一方面是双抗，上文提到的康方AK132只是其中一个，并且它发布了临床前数据（主要是安全性上，不会引起溶血，这是CD47靶点药物能用的首要前提）。此外，其它的双抗也在不停推进。例如和铂的AZD5863，是Claudin18.2靶点的TCE双抗，还有被收购普米斯的PM1032，其双抗靶向4-1BB还有Claudin18.2。

下一代希望，正在双抗和CAR-T疗法中进行孕育。

结语：胃癌是一个市场很不错的适应症，不像肺癌一样有各种靶向药进行挤压，也不像乳腺癌一样有各种分型，有CDK4/6和雌激素受体抑制剂这样的高效解决方案，总体来说它属于一个需求未被满足的市场，目前只有化疗和免疫疗法在其中发挥不错的作用，单抗的市场拓展则还需要观察。

这种情况下，它真的值得一个和Claudin18.2一样优秀的靶点，在市场需求痛点上，给予一击重拳。

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